1. PROBLEMA – INFRASTRUKTŪROS TRŪKUMAS PAŽANGIŲJŲ TERAPIJŲ KŪRIMUI Lietuvoje vis dar trūksta pažangios, Geros gamybos praktikos (GGP) standartus atitinkančios infrastruktūros, leidžiančios vykdyti kamieninių ląstelių ir jų išskiriamų ekstraląstelinių pūslelių (EP) bei kitų pažangiųjų terapijos vaistinių preparatų (PTVP) kūrimą pagal Europos vaistų agentūros (EVA) reikalavimus. Nepaisant aukšto mokslinio lygio ir tarptautinio LSMU bei partnerių įsitraukimo į Europos tyrimų programas, dauguma pažangiųjų terapijų tyrimų šalyje vykdomi be pilnai integruotos technologinės bazės. Dėl to neįmanoma užtikrinti viso vaisto kūrimo ciklo – nuo kamieninių ląstelių kultūros iki klinikinės gamybos ir kokybės validacijos klinikiniuose tyrimuose ir gydyme. LSMU kartu su partneriais pateikė Horizon Europe – EIC Pathfinder Open projektą NEXUS, skirtą hipoimunogeninės genų inžinerijos platformai kurti fibrozinių ir uždegiminių ligų gydymui. Paraiška pelnė „Seal of Excellence“ žymą, tačiau projektas nebuvo finansuotas. Įgyvendinus numatytus darbus, ikiklinikinių tyrimų rezultatų perkėlimas į klinikinį taikymą sustos dėl infrastruktūros trūkumo Lietuvoje. Be GGP reikalavimus atitinkančios technologinės bazės, EP terapijos negali būti gaminamos, stabilizuojamos ar vertinamos kokybės požiūriu pagal EVA ir Ph. Eur. standartus. 2. STATISTINIAI DUOMENYS IR TARPTAUTINIS KONTEKSTAS Pagal EVA duomenis, 2024 m. Europos Sąjungoje buvo vykdoma daugiau nei 260 klinikinių PTVP tyrimų, o pasauliniu mastu – per 1200, iš kurių 62 % jau pasiekė II fazę. EP terapijų segmentas auga sparčiausiai biotechnologijų rinkoje – 2023 m. jo vertė siekė 2,2 mlrd. USD, o iki 2030 m. prognozuojama išaugti iki 10 mlrd. USD (metinis augimas – 21 %, Grand View Research, 2024). Tačiau Baltijos šalyse nėra nė vienos pilnai sertifikuotos GMP laboratorijos, galinčios gaminti ar analizuoti EV pagrindu kuriamus preparatus. Palyginimui – tokia infrastruktūra egzistuoja tik keliuose ES centruose (pvz., Fraunhofer IBMT, INSERM, Karolinska Institutet). Šis atotrūkis lemia, kad Lietuvos tyrėjai priversti naudotis užsienio GMP paslaugomis, didindami projekto sąnaudas iki 70 % ir tyrimų trukmę iki 12 mėnesių. Be infrastruktūros atnaujinimo Lietuva rizikuoja prarasti galimybę tapti inovatyvių biologinių vaistų kūrimo centru Baltijos regione, nors turi aukšto lygio mokslinį potencialą, klinikinę bazę ir tarptautinius partnerius. 3. PROBLEMOS PRIEŽASTYS Technologinių pajėgumų trūkumas. Nėra vientisos EP preparatų ruošimo/ gamybos sistemos, apimančios TFF, NTA, centrifugavimo, liofilizacijos ir sterilizacijos įrangą. Kokybės užtikrinimo ir kontrolės spragos. Trūksta validuotų sterilumo, dalelių dydžio ir aplinkos monitoringo metodų, todėl neįmanoma atitikti GGP reikalavimų. Inovacijų integracijos stoka. Neintegruotos CRISPR-Cas, multi-omics ir bioreaktorių technologijos, kurios būtinos šiuolaikinėms ląstelių ir EP terapijoms. Žmogiškųjų išteklių trūkumas. GGP proceso inžinierių ir kokybės vadovų rengimas tik pradedamas; laboratorijų darbuotojams trūksta praktinės patirties dirbant pagal CMC, ICH ir EVA gaires. 4. PASEKMĖS, JEI PROBLEMA NEBUS SPRĘSTA Be šios investicijos: • LSMU negalės tęsti NEXUS projekto rezultatų, o EP terapijos nepasieks klinikinės fazės; • Lietuva išliks priklausoma nuo užsienio laboratorijų, todėl nebus galimybės savarankiškai kurti pažangios terapijos vaistinių produktų; • Biotechnologijų startuoliai negalės testuoti ir validuoti savo produktų Lietuvoje; • Jaunieji mokslininkai emigruos į Vakarų Europos laboratorijas, kur yra tinkamos sąlygos darbui pagal GGP; • Šalis praras galimybę integruotis į Europos pažangiųjų terapijų inovacijų tinklą (EIT Health, EIC Transition). 5. PROBLEMOS SPRENDIMO BŪDAS Projekto tikslas – sukurti pilną technologinę infrastruktūrą, reikalingą EP terapijos vaistinių preparatų kūrimui, gamybai ir kokybės kontrolei pagal GGP reikalavimus. Įrangos pasirinkimas pagrįstas technologinio proceso logika – kiekvienas prietaisas užtikrina atskirą EP terapijos kūrimo etapą: • NTA sistema leis tiksliai nustatyti EP koncentraciją, dydį, integralumą ir stabilumą pagal Ph. Eur. 2.9.31 ir 2.6.14 metodikas. • TFF sistema bus naudojama EP filtravimui, buferių keitimui ir koncentravimui, užtikrinant klinikinio grynumo lygį. • Lėto šaldymo sistema ir liofilizatorius užtikrins EP biologinio aktyvumo išsaugojimą, stabilumą ir ilgaamžiškumą transportuojant. • Bioreaktoriaus indas leis plėsti MSC kultūrų apimtis ir užtikrinti skalavimo gamybą GGP sąlygomis. • Svarstyklės ir centrifuga – tikslius paruošimo ir analizės procesus. • Inversinis mikroskopas bus naudojamas ląstelių morfologinei stebėsenai ir EP sekrecijos vertinimui. Visa įranga bus integruota į LSMU Pažangios terapijos vaistų tyrimo centrą, turinčiame mikrobiologijos, dalelių monitoringo ir bioreaktorių infrastruktūrą. Tai leis išvengti papildomų statybinių ar sertifikavimo išlaidų. Įrangos įdiegimas bus atliekamas pagal gamintojų techninius reikalavimus ir IQ/OQ protokolus, užtikrinant jų atitiktį EMA ir VVKT metodinėms gairėms. Po diegimo planuojama parengti ne mažiau kaip 10 standartinių veiklos procedūrų (SOP), atlikti bandomąsias EP gamybos serijas, bei parengti IMPD/IB dokumentacijos projektą, reikalingą klinikinių partijų planavimui. Ši įranga sudarys sąlygas LSMU savarankiškai vykdyti visą EP terapijos kūrimo ciklą – nuo ląstelių kultūrų iki stabilios vaistinės formos paruošimo. Tai leis universitetui sutrumpinti mokslinių tyrimų ciklą nuo 36 iki 12 mėnesių, sumažinti tyrimų kainą 40 %, ir užtikrinti EVA reikalavimų laikymąsi. Svarbu paminėti, kad LSMU buvo EIC Pathfinder NEXUS projekto partneris, atsakingas už kamieninių ląstelių kultivaciją ir jų EP paruošimą, todėl turi tiesioginę patirtį ir validuotas metodikas. Taip pat, LSMU mokslininkai dalyvauja EIC Accelerator ALOREN projekte, kurio tikslas – PTVP klinikinis vystymas, todėl įgyta įranga bus tiesiogiai naudojama EP klinikinių partijų paruošimui. Įgyvendinus šį sprendimą, LSMU taps pirmąja institucija Baltijos regione, turinčia pilnai funkcionuojančią EP terapijų GGP infrastruktūrą, gebančią ne tik vykdyti mokslinius tyrimus, bet ir paruošti produktus klinikinei plėtrai. 6. SPRENDIMO REZULTATAI IR ILGALAIKIS POVEIKIS Projektas yra tiesiogiai susijęs su „Horizon Europe – EIC Pathfinder Open“ projektu NEXUS, kuriame LSMU atliko kamieninių ląstelių kultivavimo ir EV gamybos funkcijas, bei su vykdomu ALOREN projektu, skirtu pažangios terapijos vaistinio preparato klinikiniam vystymui (IB ir II fazės). Įgyvendinus projektą: • Sukurta nacionalinė EV terapijų gamybos ir kokybės kontrolės platforma, atitinkanti ES reglamentus ir EVA reikalavimus; • LSMU taps Baltijos regiono pažangiųjų terapijų centru, galinčiu vykdyti klinikinio taikymo lygmens tyrimus ir gamybą; • Paskelbtos 3+ publikacijos, pateiktos 2 patentų paraiškos, sukurta atvira EV analizės metodų bazė; • LSMU įgys galimybę parengti ir pateikti bent vieną Horizon Europe ar COST paraišką per 3 metus po projekto. Ši infrastruktūra užtikrins translacinio mokslo tęstinumą, leisdama pereiti nuo NEXUS projekto rezultatų iki klinikinių tyrimų. 7. KLINIKINIS, MOKSLINIS IR EKONOMINIS POVEIKIS Mokslinis poveikis: sukurtos technologijos ir metodai leis LSMU generuoti aukšto poveikio publikacijas, patentus, o gauta infrastruktūra taps prieinama tarpdisciplininiams ir tarptautiniams konsorciumams. Ekonominis poveikis: sumažės tyrimų sąnaudos, bus sukurtos aukštos kvalifikacijos darbo vietos, stiprės biotechnologijų sektoriaus sąsajos su farmacijos ir sveikatos priežiūros įmonėmis. Projektas skatins mokslinių žinių komercializaciją, padidins investicijų pritraukimą ir eksportuojamų paslaugų apimtį. 8. HORIZONTALIEJI PRINCIPAI • Darnus vystymasis: visos technologijos energiją naudoja efektyviau (iki 30 % mažesnis suvartojimas), nenaudojamos toksiškos medžiagos, atliekos tvarkomos pagal biosaugos protokolus. • Lygių galimybių užtikrinimas: apie 60 % projekto dalyvių – moterys mokslininkės, laboratorijos pritaikytos tyrėjams su negalia. • Inovatyvumas: pirmasis Baltijos regione CRISPR + EV + multi-omics integruotas sprendimas, kuriantis visiškai naują terapijų vystymo paradigmą. 9. ATITIKTIS ES BALTIJOS JŪROS REGIONO STRATEGIJAI Projektas atitinka du ES BJRS prioritetus: 1. „Sujungti regioną“ – skatina Baltijos šalių biotechnologinį bendradarbiavimą, įtraukiant partnerius iš Lietuvos, Lenkijos, Danijos, Graikijos ir Vokietijos; 2. „Padidinti gerovę“ – didina regiono inovacijų potencialą, stiprina tyrėjų mobilumą, skatina jaunųjų mokslininkų įtraukimą ir technologijų perdavimą. Projektas tiesiogiai prisideda prie ES veiksmų plano „Inovacijų ir verslumo ekosistemų kūrimas Baltijos jūros regione“ įgyvendinimo, stiprina Lietuvos dalyvavimą Europos mokslinių tyrimų erdvėje (ERA).